פרקינסון תרופות

לצערינו, עדיין לא קיימות תרופות ו/או טיפולים המרפאים את מחלת הפרקינסון, אולם יש מגוון תרופות וטיפולים המקלים באופן דרמטי על הסימפטומים של המחלה. לכן כאשר אתה דן עם הרופא שלך על מהלך הטיפול, צריך להחליט עד כמה הסימפטומים משפיעים על איכות חייך ולהתאים את הטיפול בצורה אינדיוידואלית לפי סדר עדיפות אישי עפ״י מה שחשוב לך בחיי היומיום (לדוגמה לזמר ולמאפרת יהיו צרכים מסוג אחד – כיוון שפרקינסון יכול להשפיע על מוטוריקה עדינה ועל הקול, וגם לטיפולים שונים יש השלכות שונות – כגון גירוי מוחי עמוק שעלול לשבש את איכות הקול והדיבור). כיוון שאין שני חולים המגיבים בצורה זהה לתרופה כלשהי, יש להיתאזר בסבלנות ובאורך רוח עד למציאת המינון, התיזמון והשילוב המדויק והכי נכון עבורך וגם את הטיפול המתקדם הנכון (משאבה או ניתוח) ובעיתוי הנכון עבורך. גם לאחר מציאת המינון המתאים, יכולה ההקלה על הסימפטומים להיות חלקית בלבד.

בשלבים המוקדמים של מחלת הפרקינסון יש נטייה להתחיל את הטיפול על "אש נמוכה" ולשמור את "הירי הכבד של התותחים" לשלבים היותר מאוחר. זה נובע מהסיבה של לדחות את תחילת הופעת הסיבוכים של טיפול בלבודופה: wearing off ודיסקינזיות.

ההגיון בשיטה כזאת הוא להימנע מהסיבוכים של טיפול בלבודופה (wearing off ודיסקינזיות). יחד עם זאת, (1) גם לתרופות אחרות יש תופעות לוואי, אפילו יותר ו- (2) אין הוכחה ברמה של ניסוי קליני שהשיטה הזו באמת מצליחה. לכן חשוב לא לחכות יותר מדי זמן עם התחלת טיפול תרופתי אשר מכיל לבודופה על מנת לשמור על תפקוד מיטבי ואיכות חיים טובה.

אסטרטגיה נוספת  היא להתחיל לבודופה (שזה נחשב הטיפול הפוטנטי ביותר ולפי המטפורמה של התותחים, לבודופה נחשבת התותחים). אבל להתחיל במינון הנמוך ביותר ולהעלות את המינון על פני השנים באיטיות ובזהירות. תופעות הלוואי של התרופות האחרות שאין להן לבודופה לפעמים בעיתיות מאוד ולכן גם עם תרופות אלו צריך מאוד להזהר במינונים ולשאוף להגיע למינון הנמוך ביותר שצריך – וגם להיות אגרסיבי מספיק בטיפול על מנת לאפשר לך לתפקד ככל האפשר.

עפ"י מכוני הבריאות הלאומיים של ארה"ב  (NIH)

"הטיפול באמצעות ניתוח במחלת הפרקינסון היה נפוץ בעבר. לאחר גילוי ה-Levodopa הוגבל הטיפול הכירורגי למספר מקרים. באחד מההליכים הנקרא Cryothalamotomy מוחדר סמן בדיקה מתכתי מקורר מאד לתלמוס ("תחנת ממסר" הממוקמת עמוק במוח) על מנת להשמיד את האזור האחראי ליצירת הרעד. הליך רפואי זה ודומיו מוחזרים לשימוש במקרים של חולים הסובלים מרעד חמור או חולים שהמחלה פגעה רק בצד אחד של גופם. חוקרים גם השיבו את העניין בהליך כירורגי הנקרא Pallidotomy, המטפל/הפוגע בחלק במוח הנקרא Globus Pallidus. מחקרים הצביעו על כך שניתוח ה-Pallidotomy  משפר סימפטומים של רעד, נוקשות ואיטיות בתנועה, כנראה על ידי קטיעת המהלך העצבי בין ה-Globus Pallidus  לבין ה-Striatum  או התלמוס."

מאחר שאין עדיין ריפוי לפרקינסון, נעשה הטיפול התרופתי כדי לנסות ולשלוט בסימני המחלה. אין תרופות מושלמות לטיפול בפרקינסון, אף כי יש הרבה התפתחויות מבטיחות בתחום זה. כאשר לאדם יש סימני מחלה קלים בלבד, הרופא המטפל בעצה אחת עם המטופל עשויים להגיע לכלל החלטה, שהאופציה הטובה ביותר היא לדחות את הטיפול התרופתי לשלב מאוחר יותר, ובינתיים לשים את הדגש על אורח חיים בריא, לרבות אימון גופני, הפחתת סטרס, תרגולי רגיעה והרפייה, תזונה בריאה, הקפדה על הרגלי שינה טובים והמשך שיתופיות בחברה (עבודה, משפחה, תחביבים, התנדבות בקהילה ופעילות בקהילות שונות למיניהם כמובן סניפי עמותת פרקינסון.

לפי ההיפותזה של איזון גופמין-אצטילכולין, במוח קיימים שני מעבירי מסרים כימיים (messengers): דופמין (Dopamine) ואצטילכולין (Acetylcholine) שפועלים תוך איזון להעברת מסרים בין תאי עצב ובין שרירים. מסרים אלה מאפשרים לנו לבצע מגוון של תנועות מתואמות.

אצל חולי פרקינסון האיזון הזה מופר בגלל אובדן של חלק מן התאים יוצרי הדופמין. התוצאה באה לידי ביטוי בנוקשות שרירים, איטיות של התנועה, קשי בהתחלת תנועות, נטייה לבצע תנועות קטנות יותר ואצל חלק מן החולים רעד.  סימנים אלה של פרקינסון אינם מופיעים, עד אשר חל אובדן של כ- 50 אחוז מהדופמין או יותר, ורמת הדופמין תמשיך לרדת באיטיות במשך שנים רבות. אולם כל חולה פרקינסון הוא אחר, וקצב ואופי התפתחות מחלת פרקינסון יהיו שונים מאד אצל אנשים שונים.

המטרה העיקרית של הטיפול התרופתי במחלת פרקינסון היא להחזיר לקדמותו את האיזון בין הדופמין לאצטילכולין. ניתן להשיג זאת על ידי העלאת רמת הדופמין המגיעה למוח, עירור (stimulation) החלקים של המוח שבהם פועל הדופמין, או על ידי חסימת פעולתו של האצטילכולין. אצל מרבית האנשים שאובחנו רק לאחרונה כחולי פרקינסון, ניתן להשיג שיפור ניכר באמצעות התחלה זהירה של שימוש באחת או יותר מבין התרופות האנטי-פרקינסוניות. יחד עם זאת יש לקחת בחשבות את "עומס האנטיכולינרגי" (anticholinergic burden) אשר גורם לירידה קוגניטיבית ועוד בעיות כגון בלבול והזיות. כמובן לתרופות אנטיכולינרגיות יש עומס אנטיכולינרגי גבוה אך זה גם בעיה של תרופות אחרות כולל תרופות אנטי-דיכאוניות.

כאשר תרופות ישנות חדלות להיות מוגנות באמצעות פטנט, ניתן "להעתיק" ולייצר אותן בעלות נמוכה יותר כגרסאות גנריות(generic) . גרסאות הגנריות אמורות להיות כפופות לאותן דרישות איכות קפדניות כמו התרופות המקוריות. לעתים רושמים לחולה פרקינסון גרסה גנרית של התרופה המקורית. תרופה זו יכולה להיראות שונה מהתרופה המקורית ובעלת שם שונה, אבל בכל המובנים זו אותה התרופה ואין מקום לדאגה. חשוב לבדוק שחומר הפעיל (active ingredient) והמינון שווה. אם יש שינוי בסימפטומים (שיכול לנבוע מיעילות פחותה או יותר ת"ל) חשוב לדווח לרופא המטפל.

במאמר זה מופיע סוג התרופה ככותרת. שמות התרופות יופיעו בשמן הגנרי (בד"כ שם החומר הפעיל) וגם בשמן המסחרי, כפי שהן משווקות בארץ. בסוף החוברת ישנו מילון המבהיר בסדר אלפביתי את המונחים הטכניים. כל המונחים הטכניים מופיעים בטקסט באותיות מובלטות.

דף זה מציג באופן חלקי את התרופות והטיפולים הניתנים כיום לחולי פרקינסון. אנו עושים כמיטב יכולתינו לעדכן את הדף כדי שיכלול כמה שיותר תרופות וטיפולים.

תרופות פרקינסון

Anticholinergics (תרופות אנטיכולינרגיות)

בתרופות אלו טופלו חולי פרקינסון בעיקר בטרם הוכנסה לשימוש ה-Levodopa. הן עשויות לסייע בשליטה על רעד אך תועלתן מוגבלת בשל תופעות הלוואי. הן מסייעות במיוחד בהפחתת סימנים מוטוריים של מחלת פרקינסון: איטיות נוקשות ורעד שהתפתחו כתוצאה מנטילת תרופות פסיכיאטריות מסוג נוירולפטיקה. נראה כי ה-Anticholinergics  פועלות באמצעות חסימת חומר כימי נוסף במוח – ה-Acetylcholine  שהשפעותיו מתגברות כאשר רמת הדופמין צונחת. רק כמחצית החולים המקבלים Anticholinergics מגיבים להן, בדרך כלל לתקופה קצרה ורק עם 30% השפעה. על אף שאינן אפקטיביות כמו Levodopa או Bromocriptine, הן עשויות להיות בעלות השפעה רפואית. תופעות לוואי שכיחות כוללות יובש בפה, עצירות, עצירת/החזקת שתן, הזיות, איבוד זיכרון, ראיה מטושטשת, שינויים בפעילות המנטלית ובלבול. לכן יש צורך בזהירות רבה בגיל המבוגר יותר ובמינונים גבוהים יותר.

תרופות דרך הפה

ללא כל ספק, התרופה Levodopa, הנקראת גם L-dopa, היא גולת הכותרת של הטיפול בן-ימינו.
L-dopa  היא חומצה אמינית טבעית הנמצא באופן טבעי בצמחים ובבעלי חיים. תאי עצב יכולים להשתמש בLevodopa  כדי לייצר דופמין ולחדש את אספקתו המדלדלת במוח. התרופות השכיחות של לבודופה בארץ, לבופר, דופיקר וסינמט, מכילות גם חומר נוסף המונע מהלבודופה להפוך לדופמין, לפני שהוא מגיע למוח וכם מפחית את התופועות הלוואי של דופמין (בעיקר בחילות).

בארץ, לבופר מכילה לבודופה ובנזראזיד (benserazide) ודופיקר וסינמט מכילות לבודופה וקרבידופה (carbidopa) בדרך כלל הטיפול התרופתי בחולי פרקינסון מתחיל במינון נמוך, המועלה בהדרגה, עד שהרופא המטפל והמטופל מרוצים מן התגובה המושגת.

לא ניתן לתת דופמין ישירות כיוון שאינו חוצה את מחסום הדם-מוח (הרשת הענפה של כלי-דם ותאים המסננים את הדם בהגיעו למוח). בדרך כלל מקבלים חולים Levodopa בצירוף Carbidopa,  אשר מעכב את הפיכת הLevodopa  לדופמין עד אשר היא מגיע למוח, וכך מונע או מקטין כמה מתופעות הלוואי שהתלוו לעתים תכופות לטיפול ב-Levodopa .Carbidopa גם מפחיתה את כמות ה-Levodopa הנדרשת.
על אף שה-Levodopa עוזר לפחות ל-75% ממקרי הפרקינסון, לא כל הסימפטומים מגיבים בצורה שווה לתרופה. איטיות תנועה ונוקשות מגיבות בצורה הטובה ביותר, בעוד שהרעד מופחת באופן שולי בלבד. בעיות בשיווי-משקל וסימפטומים אחרים עלולים לא להיות מושפעים כלל.
כיוון שתזונה עתירת חלבונים יכולה להפריע בספיגת ה-Levodopa, ממליצים רופאים מסוימים לחולים שנוטלים תרופה זו להגביל את צריכת החלבונים שלהם לארוחת הערב בלבד.

Levodopa  היא תרופה כה יעילה עד שישנם אנשים השוכחים כי הם חולים בפרקינסון, אולם היא אינה מרפאת את המחלה. אמנם Levadopa יכולה להפחית את הסימפטומים, אך היא אינה יכולה להחליף תאי עצב אבודים ואינה יכולה לעצור את התקדמות המחלה.

תופעות לוואי של תרופת ה-Levodopa
תופעות הלוואי השכיחות ביותר הן בחילות, הקאות, לחץ דם נמוך, תנועות בלתי-רצוניות וחוסר-מנוחה. במקרים נדירים עלולים החולים לסבול מבלבול. הבחילות וההקאות מופחתות במידה רבה על ידי נטילת Carbidopa בצירוף Levodopa, שאף מגבירה יעילות של מינון נמוך יותר. ישנה גם תכשירים בעלי שחרור-מושהה (Slow Release Formula) לתרופה זו, המעניקים השפעה ארוכת-טווח יותר לחולים הנוטלים אותה.

דופמין אגוניסטים

התרופות הנ"ל נקראות דופמין אגוניסטים, מפני שהן מעוררות ישירות את אותם חלקים במוח שבהם הדופמין פועל ונקשרות לקולטנים של דופמין כמו שדופמין עצמו נקשר. במידות שונות פעילותן ממושכת יותר מאשר זו של הלבודופה, ולחלק מן החולים הן עשויות להתאים יותר מאשר דופיקר, סינמט או לבופר. הבחירה בין טיפול בלובודופה או תרופות אחרות אינדיווידואלית. כלל אצבע נהוג הוא להתחיל באגוניסטים כאשר המחלה עוד בהתחלה ואין בעיות קוגניטיביות או חשש בתופעות לוואי אחרות. אגוניסטים יכולים לגרום

לפי גישה שפותחה לאחרונה, ניתן להתחיל את הטיפול במחלה עם מתן דופמין אגוניסט בלבד, לפני לבודופה, בגלל היתרונות של הדופמין אגוניסטים שיפורטו להלן.

נמצא, כי הדופמין אגוניסטים גורמים לפחות תופעות לוואי לטווח ארוך, כמו תנועות בלתי רצוניות (דיסקינזיה). לאור ממצאים אלה המתייחסים לכל הדופמין אגוניסטים מתפתחת גישה של מתן דופמין אגוניסטים לפני לבודופה בעיקר באוכלוסיית החולים הצעירים.

אם בשלביה הראשונים של מחלת פרקינסון אפשר להסתפק בדופמין אגוניסט בלבד, ניתן לדחות את הבעיות ארוכות הטווח הכרוכות בשימוש בלבודופה לעיתים למספר שנים.

יתרונות 

היתרונות הן שלפעמים יש השפעה טובה על מצב הרוח. עוד יתרון שאפשר לשמור על מינונים נמוכים יותר של לבודופה לאורך השנים וכך גם (בתקווה) לדחות ולהפחית את הסיבוכים של טיפול בלבודופה הנזכרות לעיל (wearing off) ודיסקינזיות.

בשנים האחרונות קיימת אפשרות לרשום פרמיפקסון או רופינורול בצורה של שחרור ממושך (extended release – ER) וכך לקחת רק פעם אחת ליום ואין צורך לדאוג לקחת בכיבה ריקה או לדאוג על המתנה של חצי שעה לפני שאוכלים חלבונים.

חסרונות 

דופמין אגוניסטים נחשבים כפחות יעילים, מאשר התכשירים הסטנדרטיים של לבודופה (דופיקר, סינמט או לבופר), בעיקר בשלבי המחלה המתקדמים. בנוסף לכך יש גם יותר ת"ל במיוחד בגיל המבוגר או במינונים גבוהים כגון שכחה, בלבול וקושי להתרכז (confusion), הזיות שווא (hallucinations),  נמנום/ישנוניות (drowsiness). עוד ת"ל: (1) בחילה והקאות, (2) סחרחורת לאחר קימה מישיבה או שכיבה ואפילו עלפות והתעלופיות, (3) ישנוניות יתר, (4) התקפי שינה, (5) בצקת ברגליים, (6) הפרעות בויסות דחפים.

תרופות בהזרקה או בהזלפה מתמשכת תת-עורית

דבר ראשון, למרות השם אין לתרופה זו שום קשר למוירפיום או תרופות נרקוטיות אחרות. אפומורפין הוא דופמין אגוניסט הניתן בהזרקה, בגלל שהוא מתפרק במערכת העיכול במתן דרך הפה. הוא בעצם טיפול מאוד פוטנטי ויעיל, באותה רמה אפילו של לבודופה. יתרון גדול נובע מזה שכיוון שדרך המתן תת-עורי התרופה מגיע למחזור הדם תוך זמן קצר מאוד, לפעמים אפילו דקות. וזה בניגוד לטיפול דרך הפה אשר צריך לעבור ספיגה במערכת העיכול. כאשר מוסיפים לזה בעיות בתנועתיות (motility) של מערכת העיכול בקרב חולי פרקינסון אז זמן עד להשפעת הכדורים דרך הפה מתארך עוד יותר. ישנם חולי פרקינסון עם תנודות מוטוריות הנכנסים למצבי OFF קשים ודיסקינזיות קשות, למרות כל המאמצים להתאים להם את התרופות שהם נוטלים אין אפשרות להגיע לאיזון. כהמינון עולה יש יותר דיסקינזיות וקשה המינון יורד יש יותר מצבי OFF. במקרים אלה ניתן להשתמש בזריקות אפומורפין כ"תרופת הצלה (rescue therapy)", ולהשתחרר מהר מן המצב הקשה.

מאחר שאפומורפין ניתן באמצעות הזרקה, מן ההכרח שחולי פרקינסון, או המטפלים בהם, יהיו מסוגלים להתמודד עם המטלה הזו, הדורשת בדרך כלל תרגול והדרכה. לצורך התרגול וההדרכה, החלטה על מינון נכון ובדיקת קיום או העדר תופעות לוואי (בעיקר ירידת לחץ דם בעמידה) נהוג לעשות טיטרציה במסגרת מרפאת חוץ של בית חולים. ישנן מספר אופציות של להזריק: (1) הזרקה עצמית רגילה ע"י המטופל או על ידי שותף המטופל או (2) עם מזרקים אוטומטיים מיוחדים. כאשר מדבור בפלוקטואציות קשות יש צורך בהמספר רב של זריקות. לחולים אלו טיפול רציף באמצעות מכשיר משאבה קטנה מהווה פתרון טוב. המשאבה הניידת, מופעלת באמצעות סוללות, כאשר בוכנה אוטומטית מזריקה את התרופה באופן רציף דרך צינור למחט המוחדרת מדי יום במקום אחר בגוף מתחת לעור. המשאבה נמצאת בחגורה והינה בלתי נראית לסובבים. יש לציין שכיוון שמדובר בקופמין אגוניסט אז גם כל תופעות הלוואי הזכרות לעיל תחת "דופמין אגוניסטים" טוכפים גם במקרה של אפומורפין תת-עורי.

יתרונות 

האפומורפין פועל מהר מאוד ובצורה אמינה, כך שחולים החייבים להיות פעילים בזמנים ספציפיים, יכולים להמשיך ולעסוק בפעילויותיהם הרגילות. הוא יכול להביא הקלה רבה לאנשים, החווים תנודות חריפות ביכולת התנועה שלהם ובתקופות OFF ארוכות וקשות. עוד יתרון שאפשר להתאים את הקצב בצורה אינדיווידואלית ואף לתת תוספות במינונים נוספים קצרים במקרה של מצב OFF פתאומי.

חסרונות 

אפומורפין יכול לעזור רק לאותם חולי פרקינסון המגיבים ללבודופה (דהינו דופיקר, סינמט, לבופר או סטלבו). אפומורפין גורם לבחילה בעיקר בתחילת הטיפול, ועל כן צריכים ליטול בתקופת הטיפול הראשונה, גם את התרופה מוטיליום motilium (דומפרידון domperidone), אשר פועלת ישירות נגד בחילות והקאות.

במקרים מועטים אפומורפין יכול לגרום להחמרה בתנועות הבלתי רצוניות (dyskinesias).

נגעים בעור / נודולות יכולים להתפתח באזורי ההזרקה, וכאשר זה קורה חייבים לפנות לרופא המטפל או לאחות המתמחה במחלת פרקינסון.

תרופות בהזלפה דרך מערכת העיכול

על מנת להפחית את העליות והירידות הלא פיזיולוגיות של רמות לבודופה בדם (וכתוצאה מכך במוח) ולהגיע לעקומה שטחית יותר ופיזיולוגית יותר יש צורך בגירוי דופמינרגי מתמשך (continuous dopamine stimulation). בעצם המחשבה של טיפול באגוניסטים היה בכיוון הזה אך בגלל יעילות פחותה יותר תמיד יש צורך לשלב טיפול בלבודופה יותר מאוחר במהלך המחלה (וגם למנוע הפרעות של ויסות דחפים או לאפשר הורדת מינון של אגוניסטים כאשר בעיות בויסות דחפים מופיעות). אז בסופו של דבר מדובר בבעיה נפוצה מאוד: כמעט 50% של מטופלים של מטופלים בתכשירי לבודופה מתחילים לסבול מ- wearing off או דיסקינזיות תוך שנתיים עד 5 שנים של טיפול. יש שיטות בטיפול תרופתי דרך הפה או תת-עורי (בזריקה או בהזלפה) להפחית את תופעות אלו. אבל בכל השיטות אלו (אפילו ניתוח גירוי מוחי עמוק) יש עדיין צורך בהמשך טיפול תרופתי בתכשירי לבודופה דרך הפה, ולכן ברוב המקרים אפשר רק להפחית את החומרה של wearing off ודיסקינזיות.

החידוש בג'ל לבודופה אינטסטינלי הוא שאפשר לתת לבודופה בצורה מתמשכת. החסרונות העיקריים הם ש- (1) צריך לעבור פרצדורה פולשנית: ביצוע PEG (גסטרוסטומיה) ובד"כ גם טיטרציה ראשונית לפני עם הזפלת הטיפול דרך זונדה ו- (2) צריך גם "לסחוב" את הג'ל בקסטה במהלך היום.

תרופות חדשות

התווית  קסדגו הינה לחולי פרקינסון עם פלקטואציות מוטוריות בשלב ביניים עד מתקדם כתוספת  לטיפול יציב בלבדופה.

קסדגו הינו MAOB-I הפועל כמעכב של פעילות MAOB ובכך מונע פירוק דופמין. הפעילות של קסדאגו הינה רברסיבילית, ומאוד ספציפית. לקסדגו מנגנון פעילות נוסף המווסת רמות של גלוטמאט. מנגנון פעילות זה הינו ייחודי לקסאדגו ואינו קיים בMAOB-I אחרים.

לגלוטמט תפקיד גם בסימפטומים מוטוריים בפרקינסון וגם בסימפטומים לא מוטוריים.

במחקרים הקליניים ראו כי שימוש בקסדגו שיפר משמעותית סימפטומים מוטוריים והעלה את ה”good ON time” שהוגדר  כ ON time  ללא דיסקינזיות או ללא דיסקינזיות מפריעות בכשעה וחצי ביום.

מחקרים בחנו את ההשפעה של קסדגו על סימפטומים שאינם מוטוריים. נמצא כי לקסדאגו השפעה גם על כאב, והמחקר הראה ירידה של 26.2% במספר התרופות משככות הכאבים שנטלו המטופלים בזמן השימוש בקסדגו לעומת מטופלים שנטלו פלסבו.  גם במבחנים שבדקו את השינוי באיכות החיים של המטופלים נמצא שיפור משמעותי במטופלים שקיבלו קסדאגו לעומת פלסבו.

פרופיל תופעות הלוואי במחקרים היה טוב וללא הבדל גדול בין קבוצת הפלצבו לקבוצה שקיבלה קסדאגו. תופעות הלוואי שהיו גבוהות יותר מקבוצת הפלצבו היו דיסקינזיות ונפילות.

קסדגו ניתן  P.O לחולי פרקינסון בשילוב מינון יציב של לבודופה ,פעם ביום וקיים בשני מינונים- 50 מ"ג ו- 100 מ"ג.

יש להתחיל עם מינון של 50 מ"ג ליום, ניתן ע"פ הצורך להעלות את המינון ל- 100 מ"ג ליום, וזאת ע"פ שיקול הדעת הקליני. מחקרים הראו יתרון קליני במינון של ה-100 מ"ג בחלק מהסימפטומים.

  1. Xadago (Safinamide) SmPC, Zambon S.p.A.
  2. Fox S.H., Drugs 2013
  3. Caccia C. et al., Neurology 2006, 67
  4. Borgohain R. et al., Mov  Disord 2014, Vol. 29, N. 2
  5. Borgohain R. et al., Mov  Disord 2014, Vol. 29, N. 10
  6. Schapira AH, et al., JAMA Neurol 2017, Vol. Feb 1;74(2):216-224

תרופות שיש להימנע מהן

שכיח מאוד, שיש לאנשים בעיות רפואיות נוספות על מחלת פרקינסון. למרות שבדרך כלל התרופות הניתנות לבעיות אחרות אינן מהוות בעיה, חשוב, שהרופא המטפל ישקול את פעולת הגומלין של סוגי התרופות השונות עם התרופות הניתנות למחלת פרקינסון. לדוגמה: משלשלים או תכשירים נגד יתר לחץ דם יכולים להילקח בדרך כלל ללא בעיה.

אולם יש תרופות היכולות לגרום להופעת סימפטומים דמויי-פרקינסון (פרקינסוניזם משני לטיפול תרופתי). בדרך כלל חולי פרקינסון צריכים להימנע מהן, אלא אם כן הן מומלצות באופן מיוחד על ידי מומחה למחלת פרקינסון. בראש הרשימה יש טיפול נוירולפטי (גם ידוע כאנטיפסיכוטי). ברגע שיש חשש לסימנים פרקינסוניים משני לטיפול תרופתי מסוג זה צריך להתיעץ עם הרופא אשר רשם את הטיפול במטרה לשקול הפחתת המיון ו/או החלפה לטיפול אחד. מכל הטיפול התרופתיים מן הסוג של נוירולפטיקה, התרופות אשר גורמות לסימנים פרקינסוניים פחות הן קוואטיאפין Quetiapine (סרוקוואל Seroquel) או קלוזאפין Clozapaine (לפונקס Leponex). עוד אופציה (כאשר מדובר בפרקינסוניזם משני לטיפול תרופתי ללא אבחנה של מחלת פרקינסון) היא להוסיף טיפול אנטי-כולינרגי .

בגלל הסיכון של החמרת הסימפטומים המוטוריים ועוד תופעות לוואי (ישנוניות, ערפול במחשבה) משתדלים ככל האפשר לא לרשום תרופות כאלו לחולי פרקינסון. לפעמים אפילו יש החמרה של הסימפטומים הנפשיים (אי שקט, התקפי זעם, הזיות ומחשבות שווא) – תופעה אשר נקראית תגובה פרדוקסיקלית. בעיה כזאת יותר נפוצה כאשר מדובר במחלה דומה לפרקינסון הנקראת דמנציה מסוג גפופי לוי.

יש עוד תרופות ברשימה של תרופות שצריך להיזהר מהן בגלל הסיכון של החמרה בסימנים הפרקינסוניים: טטראבנזין Tetrabenazine (קסנזין Xenazine), מטוקלופראמיד Metoclopramide (פרמין Pramin), סינאריזיןCinnarizine  (סטונרון Stunarone), סלפירייד Sulpiride (מודל Modal), ו- חומצה ולפרואיק Valproic acid (דפלפט Depalept). עוד תרופות אשר יכולות לגרום לת"ל במיוחד כאשר מדובר בפרקינסון חמור יותר או גיל מבוגר יותר כולל: פרהגבלין Pregabalin (ליריקה Lyrica), כדורי שינה – למעט מלטונין Melatonin (צירקדין Circadin), כדורים להרגעה, משככי כאב עם אופיאטים (כולל קודאין Codeine, פרקצט Percocet), תרופות נגד בחילה – למעט דומפרידון Domperidone (מוטיליום Motilium). הרבה פעמים נאמר למאובחני פרקינסון אשר נוטלים טיפול תרופתי בראסג'לין Rasagaline (אזילקט Azilect) להימנע מתרופות אחרות אשר משפיעים על מערכת הסרוטונרגי, לדוגמה תרופות אנטידיכאוניות מהסוג SSRI. מדובר בתסמונת נדירה מאוד אך מסוכנת. למרות שרסאג'לין מוגדר כתכשיר מן הסוג של מעכבי האנזים מונו אמינו אוקסידז (MAOIs),- בעצם יש שני סוגים, MAOI-A ו- MAOI-B. הבעיה נפוצה יותר עם MAOI-A ורסאג'לין הינו MAOI-B. הסיכון בעצם תיאורתי בלבד ואין דיווחים על תסמונת זאת. כמובן צריך להתיעץ עם הרופא המטפל.

אם אתה נוטל תרופה אנטידיכאונית מסוג MAOI-A (אומנם לא בשימוש רחב) צריך להפסיק טיפול זה שבועיים לפני שמתחילים טיפול תרופתי המכיל לבודופה בגלל הסיכון של תופעה מסוכנת של לחץ דם מוגבר מאוד. כמובן צריך להתיעץ עם הרופא שלך.

אם יש קושי במתן שתן משני לפרוסטטה מוגדלת צריך להזהר מנפילות לחץ דם בעמידה משכיבה או ישיבה במיוחד אם אתה מקבל או המליצו לך לקחת טיפול מסוג חוסם אלפא – כמו טמסולוסין Tamsulosin (אומניק Omnic). אם יש לך בריחות שתן וקיבלת טיפול תרופתי מסוג אנטיכולינרגי כגון וזיקר, טוביאז, דטרוזיטול, ספזמקס ונוביטרופן צריך גם להתיעץ על כך כיוון שזה עלול לגרום לת"ל של בלבול, שכחה ואפילו הזיות, אופציה אחרת היא מירהבגרון Mirabegron (בטמיגה Betmiga) שגם עוזר לשלפוחית רגיזה אך עובדת במנגנון אחר ולכן אולי עדיף לחולי פרקינסון.

 

עצות

בקש מהרופא המטפל בך לחזור ולהסביר לך פעם נוספת, את מה שלא הבנת מדבריו. תרשום לעצמך את המסרים החשובים ביותר ו/או לדאוג שזה כתוב במכתב סיכום. תדאג שיש לך עוד מישהו בפגישה שיכול לעזור בלשאול את השאלות החשובות וגם לעזור לך בלזכור את מה שנאמר.

דווח לרופא שלך על כל ההשפעות של הטיפול, לטובה ולרעה. כדאי לך לרשום את הדברים מראש, כדי שלא יישכחו בזמן הביקור. הרבה פעמים יש המלצות בטיפול התרופתי מביקור הקודם – חשוב לדווח קודם כל על מה שנעשה ועל ההשעות לטוב ולרע. צריך לעדכן על כל השינויים הרפואיים מאז ביקור הקודם – קשור למחלה וגם לא קשור. לפעמים יהיו דברים שאתה חושב שזה לא קשור ובעצם כן יש קשר. גם בכיוון שלי יכול להיות דברים שקשה לדעת אם קשור לפרקינסון או לא ושצריך לעשות בירור בכיוונים שונים בנוסף (לדוגמה עייפות – צריך לשלול אנמיה, ירידה במשקל – צריך לעשות בירור גסטרו, הפרעה במתן שתן – צריך בדיקת PSA ואורולגי, איטיות בהליכה – צריך בירור אורתופדי ועוד').
בקש עצה מן הרופא שלך, אם אתה מוטרד מקשר להיבט כלשהו בחייך, אשר יתכן, שהוא מושפע ממחלת פרקינסון או מן התרופות למחלת פרקינסון, שאתה נוטל.
נהל יומן או גרף, כאשר אתה מתחיל להשתמש בתרופה חדשה, או כאשר חל שינוי במינון התרופות שאתה מקבל. אם יש עייפות או סחרחורת במיוחד לאחר קימה משכיבה או ישיבה, תמדד ותרשום מדדי לח"ד בשכיבה וגם בעמידה ותבוא עם הרשימה / טבלה. אם יש לך symptom tracker או כלי דיגיטלי אחר (אולי פיטביט או סופר צעדים מהשעון החכם שלך או סמארטפון) אז תביא גם סטטיסטיקות משם … אולי יהיה לך אפילו מגמת שיפור אם אתה מצליח להתמיד בתכנית פעילות גופנית שלך ו/או השינוי בטיפול היה מועיל.

ציין את הכמות והעיתוי של לקיחת התרופות, את משך תקופות ה- ON/OFF, או את התנועות הבלתי רצוניות – מתי את לוקח את התרופות, כמה זמן אחרי נטילת כל כדור אתה מרגיש הקלה, וכל דבר לא רגיל, שאותו אתה חווה. רישומים אלה יכולים להיות לעזר רב לרופא שלך בשעה, שהוא מתכנן את מערך התרופות החדש שלך.
אם שכחת לקחת מנה מסוימת בזמן, קח אותה מיד ברגע שנזכרת, אבל בשום פנים אל תיקח מנה כפולה. אם אתה הרגשת החמרה באותו יום לאחר ששכחת מנה (וגם אם לא) תציין את זה כיוון שזה יכול להעיד על קיום של wearing off / פלוקטואציות מוטוריות.

הקפד להחזיק את תרופותיך הרחק מהישג ידם של ילדים, ואחסן אותן בטמפרטורה נורמלית של החדר (בין 15 ל- 25 מעלות צלסיוס), אלא אם כן נרשם אחרת על התרופה. לדוגמא: אפומורפין המשווקת באמפולות זכוכית חייבת להישמר במקרר, אולם לעומת זאת אפומורפין במזרקים אוטומטים חייבת להישמר בטמפרטורת החדר ולא במקרר.
זכור, שסחרחורת בלתי צפויה יכולה להיות סימן ללחץ דם נמוך. אם אתה חש בסחרחורות או קלות ראש, במיוחד אם זה קורה לאחר קימה משכיבה או ישיבה, רצוי, שלחץ הדם שלך ייבדק, הן במצב של ישיבה והן במצב של עמידה. תביא את הרשימה של מדידות אם תיעוד על התאריך, שעה ומצב תנוחה (שכיבה / ישיבה / עמידה).
זכרו, הרוקחים שלכם יכולים אף הם לעוץ לכם עצות, וכן לעזור לכם לערוך את התרופות בשעת הצורך. יש פתרונות לעזור לך לזכור לקחת את התרופות הנכונות בזמנים הנכונים, מה- “lo-tech” כגון קופסת תרופות עם סימון ותאים לימי השבוע ועד ל- “hi-tech” כגון אפליקציות בסמארטפון (כמו medisafe).

מחבר כתבה דר׳ סיימון ישראלי קורן,  הוא עובד של חברת נוירודרם בע"מ. 

כתבה זו והתכנים המוצגים בו הנם לצרכי מידע בלבד ואין לראות בהם ייעוץ רפואי, המלצה או תחליף לטיפול כלשהו או המלצה למוצר או תכשיר כלשהו. ככל ולקורא או לכל גורם אחר ישנה בעיה רפואית, עליו לפנות לרופא לצורך קבלת טיפול או ייעוץ רפואי. 

אין להתעלם מייעוץ רפואי מקצועי ואין להתעכב או לדחות חיפוש אחר טיפול רפואי בשל המידע המוצג בכתבה זו. אם אתה סבור כי אתה נמצא במצב חירום רפואי עליך לפנות במיידי לרופא המטפל או למוקד החירום המקומי לצורך קבלת טיפול או ייעוץ רפואי.

arenfriwrues
ניתן להשתמש בחצי המקלדת בכדי לנווט בין כפתורי הרכיב
",e=e.removeChild(e.firstChild)):"string"==typeof o.is?e=l.createElement(a,{is:o.is}):(e=l.createElement(a),"select"===a&&(l=e,o.multiple?l.multiple=!0:o.size&&(l.size=o.size))):e=l.createElementNS(e,a),e[Ni]=t,e[Pi]=o,Pl(e,t,!1,!1),t.stateNode=e,l=Ae(a,o),a){case"iframe":case"object":case"embed":Te("load",e),u=o;break;case"video":case"audio":for(u=0;u<$a.length;u++)Te($a[u],e);u=o;break;case"source":Te("error",e),u=o;break;case"img":case"image":case"link":Te("error",e),Te("load",e),u=o;break;case"form":Te("reset",e),Te("submit",e),u=o;break;case"details":Te("toggle",e),u=o;break;case"input":A(e,o),u=M(e,o),Te("invalid",e),Ie(n,"onChange");break;case"option":u=B(e,o);break;case"select":e._wrapperState={wasMultiple:!!o.multiple},u=Uo({},o,{value:void 0}),Te("invalid",e),Ie(n,"onChange");break;case"textarea":V(e,o),u=H(e,o),Te("invalid",e),Ie(n,"onChange");break;default:u=o}Me(a,u);var s=u;for(i in s)if(s.hasOwnProperty(i)){var c=s[i];"style"===i?ze(e,c):"dangerouslySetInnerHTML"===i?(c=c?c.__html:void 0,null!=c&&Aa(e,c)):"children"===i?"string"==typeof c?("textarea"!==a||""!==c)&&X(e,c):"number"==typeof c&&X(e,""+c):"suppressContentEditableWarning"!==i&&"suppressHydrationWarning"!==i&&"autoFocus"!==i&&(ea.hasOwnProperty(i)?null!=c&&Ie(n,i):null!=c&&x(e,i,c,l))}switch(a){case"input":L(e),j(e,o,!1);break;case"textarea":L(e),$(e);break;case"option":null!=o.value&&e.setAttribute("value",""+P(o.value));break;case"select":e.multiple=!!o.multiple,n=o.value,null!=n?q(e,!!o.multiple,n,!1):null!=o.defaultValue&&q(e,!!o.multiple,o.defaultValue,!0);break;default:"function"==typeof u.onClick&&(e.onclick=Fe)}Ve(a,o)&&(t.effectTag|=4)}null!==t.ref&&(t.effectTag|=128)}return null;case 6:if(e&&null!=t.stateNode)Ll(e,t,e.memoizedProps,o);else{if("string"!=typeof o&&null===t.stateNode)throw Error(r(166));n=yn(yu.current),yn(bu.current),Jn(t)?(n=t.stateNode,o=t.memoizedProps,n[Ni]=t,n.nodeValue!==o&&(t.effectTag|=4)):(n=(9===n.nodeType?n:n.ownerDocument).createTextNode(o),n[Ni]=t,t.stateNode=n)}return null;case 13:return zt(vu),o=t.memoizedState,0!==(64&t.effectTag)?(t.expirationTime=n,t):(n=null!==o,o=!1,null===e?void 0!==t.memoizedProps.fallback&&Jn(t):(a=e.memoizedState,o=null!==a,n||null===a||(a=e.child.sibling,null!==a&&(i=t.firstEffect,null!==i?(t.firstEffect=a,a.nextEffect=i):(t.firstEffect=t.lastEffect=a,a.nextEffect=null),a.effectTag=8))),n&&!o&&0!==(2&t.mode)&&(null===e&&!0!==t.memoizedProps.unstable_avoidThisFallback||0!==(1&vu.current)?rs===Qu&&(rs=Yu):(rs!==Qu&&rs!==Yu||(rs=Gu),0!==us&&null!==es&&(To(es,ns),Co(es,us)))),(n||o)&&(t.effectTag|=4),null);case 4:return wn(),Ol(t),null;case 10:return Zt(t),null;case 17:return It(t.type)&&Ft(),null;case 19:if(zt(vu),o=t.memoizedState,null===o)return null;if(a=0!==(64&t.effectTag),i=o.rendering,null===i){if(a)mr(o,!1);else if(rs!==Qu||null!==e&&0!==(64&e.effectTag))for(i=t.child;null!==i;){if(e=_n(i),null!==e){for(t.effectTag|=64,mr(o,!1),a=e.updateQueue,null!==a&&(t.updateQueue=a,t.effectTag|=4),null===o.lastEffect&&(t.firstEffect=null),t.lastEffect=o.lastEffect,o=t.child;null!==o;)a=o,i=n,a.effectTag&=2,a.nextEffect=null,a.firstEffect=null,a.lastEffect=null,e=a.alternate,null===e?(a.childExpirationTime=0,a.expirationTime=i,a.child=null,a.memoizedProps=null,a.memoizedState=null,a.updateQueue=null,a.dependencies=null):(a.childExpirationTime=e.childExpirationTime,a.expirationTime=e.expirationTime,a.child=e.child,a.memoizedProps=e.memoizedProps,a.memoizedState=e.memoizedState,a.updateQueue=e.updateQueue,i=e.dependencies,a.dependencies=null===i?null:{expirationTime:i.expirationTime,firstContext:i.firstContext,responders:i.responders}),o=o.sibling;return Mt(vu,1&vu.current|2),t.child}i=i.sibling}}else{if(!a)if(e=_n(i),null!==e){if(t.effectTag|=64,a=!0,n=e.updateQueue,null!==n&&(t.updateQueue=n,t.effectTag|=4),mr(o,!0),null===o.tail&&"hidden"===o.tailMode&&!i.alternate)return t=t.lastEffect=o.lastEffect,null!==t&&(t.nextEffect=null),null}else 2*ru()-o.renderingStartTime>o.tailExpiration&&1t)&&vs.set(e,t)))}}function Ur(e,t){e.expirationTimee?n:e,2>=e&&t!==e?0:e}function qr(e){if(0!==e.lastExpiredTime)e.callbackExpirationTime=1073741823,e.callbackPriority=99,e.callbackNode=$t(Vr.bind(null,e));else{var t=Br(e),n=e.callbackNode;if(0===t)null!==n&&(e.callbackNode=null,e.callbackExpirationTime=0,e.callbackPriority=90);else{var r=Fr();if(1073741823===t?r=99:1===t||2===t?r=95:(r=10*(1073741821-t)-10*(1073741821-r),r=0>=r?99:250>=r?98:5250>=r?97:95),null!==n){var o=e.callbackPriority;if(e.callbackExpirationTime===t&&o>=r)return;n!==Yl&&Bl(n)}e.callbackExpirationTime=t,e.callbackPriority=r,t=1073741823===t?$t(Vr.bind(null,e)):Wt(r,Hr.bind(null,e),{timeout:10*(1073741821-t)-ru()}),e.callbackNode=t}}}function Hr(e,t){if(ks=0,t)return t=Fr(),No(e,t),qr(e),null;var n=Br(e);if(0!==n){if(t=e.callbackNode,(Ju&(Wu|$u))!==Hu)throw Error(r(327));if(lo(),e===es&&n===ns||Kr(e,n),null!==ts){var o=Ju;Ju|=Wu;for(var a=Yr();;)try{eo();break}catch(t){Xr(e,t)}if(Gt(),Ju=o,Bu.current=a,rs===Ku)throw t=os,Kr(e,n),To(e,n),qr(e),t;if(null===ts)switch(a=e.finishedWork=e.current.alternate,e.finishedExpirationTime=n,o=rs,es=null,o){case Qu:case Ku:throw Error(r(345));case Xu:No(e,2=n){e.lastPingedTime=n,Kr(e,n);break}}if(i=Br(e),0!==i&&i!==n)break;if(0!==o&&o!==n){e.lastPingedTime=o;break}e.timeoutHandle=Si(oo.bind(null,e),a);break}oo(e);break;case Gu:if(To(e,n),o=e.lastSuspendedTime,n===o&&(e.nextKnownPendingLevel=ro(a)),ss&&(a=e.lastPingedTime,0===a||a>=n)){e.lastPingedTime=n,Kr(e,n);break}if(a=Br(e),0!==a&&a!==n)break;if(0!==o&&o!==n){e.lastPingedTime=o;break}if(1073741823!==is?o=10*(1073741821-is)-ru():1073741823===as?o=0:(o=10*(1073741821-as)-5e3,a=ru(),n=10*(1073741821-n)-a,o=a-o,0>o&&(o=0),o=(120>o?120:480>o?480:1080>o?1080:1920>o?1920:3e3>o?3e3:4320>o?4320:1960*Uu(o/1960))-o,n=o?o=0:(a=0|l.busyDelayMs,i=ru()-(10*(1073741821-i)-(0|l.timeoutMs||5e3)),o=i<=a?0:a+o-i),10 component higher in the tree to provide a loading indicator or placeholder to display."+N(i))}rs!==Zu&&(rs=Xu),l=yr(l,i),f=a;do{switch(f.tag){case 3:u=l,f.effectTag|=4096,f.expirationTime=t;var w=Ar(f,u,t);ln(f,w); break e;case 1:u=l;var E=f.type,k=f.stateNode;if(0===(64&f.effectTag)&&("function"==typeof E.getDerivedStateFromError||null!==k&&"function"==typeof k.componentDidCatch&&(null===ms||!ms.has(k)))){f.effectTag|=4096,f.expirationTime=t;var _=Ir(f,u,t);ln(f,_);break e}}f=f.return}while(null!==f)}ts=no(ts)}catch(e){t=e;continue}break}}function Yr(){var e=Bu.current;return Bu.current=Cu,null===e?Cu:e}function Gr(e,t){eus&&(us=e)}function Jr(){for(;null!==ts;)ts=to(ts)}function eo(){for(;null!==ts&&!Gl();)ts=to(ts)}function to(e){var t=Fu(e.alternate,e,ns);return e.memoizedProps=e.pendingProps,null===t&&(t=no(e)),qu.current=null,t}function no(e){ts=e;do{var t=ts.alternate;if(e=ts.return,0===(2048&ts.effectTag)){if(t=br(t,ts,ns),1===ns||1!==ts.childExpirationTime){for(var n=0,r=ts.child;null!==r;){var o=r.expirationTime,a=r.childExpirationTime;o>n&&(n=o),a>n&&(n=a),r=r.sibling}ts.childExpirationTime=n}if(null!==t)return t;null!==e&&0===(2048&e.effectTag)&&(null===e.firstEffect&&(e.firstEffect=ts.firstEffect),null!==ts.lastEffect&&(null!==e.lastEffect&&(e.lastEffect.nextEffect=ts.firstEffect),e.lastEffect=ts.lastEffect),1e?t:e}function oo(e){var t=qt();return Vt(99,ao.bind(null,e,t)),null}function ao(e,t){do lo();while(null!==gs);if((Ju&(Wu|$u))!==Hu)throw Error(r(327));var n=e.finishedWork,o=e.finishedExpirationTime;if(null===n)return null;if(e.finishedWork=null,e.finishedExpirationTime=0,n===e.current)throw Error(r(177));e.callbackNode=null,e.callbackExpirationTime=0,e.callbackPriority=90,e.nextKnownPendingLevel=0;var a=ro(n);if(e.firstPendingTime=a,o<=e.lastSuspendedTime?e.firstSuspendedTime=e.lastSuspendedTime=e.nextKnownPendingLevel=0:o<=e.firstSuspendedTime&&(e.firstSuspendedTime=o-1),o<=e.lastPingedTime&&(e.lastPingedTime=0),o<=e.lastExpiredTime&&(e.lastExpiredTime=0),e===es&&(ts=es=null,ns=0),1u&&(c=u,u=l,l=c),c=Ue(w,l),f=Ue(w,u),c&&f&&(1!==k.rangeCount||k.anchorNode!==c.node||k.anchorOffset!==c.offset||k.focusNode!==f.node||k.focusOffset!==f.offset)&&(E=E.createRange(),E.setStart(c.node,c.offset),k.removeAllRanges(),l>u?(k.addRange(E),k.extend(f.node,f.offset)):(E.setEnd(f.node,f.offset),k.addRange(E)))))),E=[];for(k=w;k=k.parentNode;)1===k.nodeType&&E.push({element:k,left:k.scrollLeft,top:k.scrollTop});for("function"==typeof w.focus&&w.focus(),w=0;w=t&&e<=t}function To(e,t){var n=e.firstSuspendedTime,r=e.lastSuspendedTime;nt||0===n)&&(e.lastSuspendedTime=t),t<=e.lastPingedTime&&(e.lastPingedTime=0),t<=e.lastExpiredTime&&(e.lastExpiredTime=0)}function Co(e,t){t>e.firstPendingTime&&(e.firstPendingTime=t);var n=e.firstSuspendedTime;0!==n&&(t>=n?e.firstSuspendedTime=e.lastSuspendedTime=e.nextKnownPendingLevel=0:t>=e.lastSuspendedTime&&(e.lastSuspendedTime=t+1),t>e.nextKnownPendingLevel&&(e.nextKnownPendingLevel=t))}function No(e,t){var n=e.lastExpiredTime;(0===n||n>t)&&(e.lastExpiredTime=t)}function Po(e,t,n,o){var a=t.current,i=Fr(),l=su.suspense;i=jr(i,a,l);e:if(n){n=n._reactInternalFiber;t:{if(J(n)!==n||1!==n.tag)throw Error(r(170));var u=n;do{switch(u.tag){case 3:u=u.stateNode.context;break t;case 1:if(It(u.type)){u=u.stateNode.__reactInternalMemoizedMergedChildContext;break t}}u=u.return}while(null!==u);throw Error(r(171))}if(1===n.tag){var s=n.type;if(It(s)){n=Dt(n,s,u);break e}}n=u}else n=Al;return null===t.context?t.context=n:t.pendingContext=n,t=on(i,l),t.payload={element:e},o=void 0===o?null:o,null!==o&&(t.callback=o),an(a,t),Dr(a,i),i}function Oo(e){if(e=e.current,!e.child)return null;switch(e.child.tag){case 5:return e.child.stateNode;default:return e.child.stateNode}}function Ro(e,t){e=e.memoizedState,null!==e&&null!==e.dehydrated&&e.retryTime