חלבון רב מדי (בעודף) עלול להרוג תאי מוח עם התקדמות מחלת פרקינסון
חלבון רב מדי (בעודף) עלול להרוג תאי מוח עם התקדמות מחלת פרקינסון
פורסם ביום חמישי 10 לאפריל 2014
ניסוי שמומן על ידי ה NIH על גני מפתח במחלת הפרקינסון זיהה מטרה חדשה אפשרית לבקרת המחלה.
חוקרים הצליחו כנראה לזהות כיצד הסיבה הגנטית העיקרית למחלת הפרקינסון הורסת תאי מוח ופוגעת בחולים רבים ברחבי העולם. המחקר מומן בחלקו בידי המכון הלאומי האמריקני לבריאות (NIH) ובו במכון הלאומי להפרעות עצביות ושבץ מוחי, ותוצאותיו עשויות לעזור למדענים לפתח טיפולים חדשים.
מחסלי הפרקינסון אורבים כפי שנראה במחקר הממומן על ידי ה NIH בו הגן הקטלני LRRK2 יכול להרוג תאי עצב (ירוק) על ידי תיוג חלבוני ה S15ריבוסומלי (סגול), גלגל שיניים במערכת ייצור החלבונים של התא. באדיבות מעבדת DAWSON המרכז על שם JHU MORRIS K. UDALL למצוינות של מחלת הפרקינסון.
" זה עשוי להיות גילוי משמעותי בעבור חולי פרקינסון" אומר דר' טד דאוסון מנהל המרכז על שם JHU MORRIS K. UDALLלמצוינות של מחלת הפרקינסון באוניברסיטת ג'ון הופקינס בבולטימור. דר' דאוסון ואשתו דר' ולינה דאוסון , מנהלת התוכנית לתאי גזע וניוון עצבי JHU במכון להנדסת תאים הובילו את המחקר שתוצאותיו פורסמו ב CELL.
החוקרים מצאו שמוטציות בגן שנקרא LEUCINE – RICH REPEATE KINASE 2 (LRRK2 המכונה גם אורב 2) יכול להגביר את הקצב בו חלבונים ריבוסומלים של LRRK2 המהווים שלב חשוב ביצירת חלבונים תוך תאיים נוצרים. זה יכול לעורר יצירת חלבונים בעודף וזה מוביל לתמותת תאים.
"במשך כעשור ניסו מדענים למצוא כיצד מוטציות בגן LRRK2 גורמות למחלת פרקינסון" אומרת דר' מרגרט סתרלנד מנהלת התוכנית ב NINDS "מחקר זה מראה על קשר ברור בין LRRK2 למנגנון פתוגני הקשור למחלת פרקינסון".
מחלת פרקינסון פוגעת ביותר מחצי מיליון אנשים בארצות הברית והיא מחלה ניוונית שתוקפת תאי עצב באזורים רבים במערכת העצבים ובעקר באזור במוח שנקרא SUBSTANIA NIGRA (חומר שחור), שמשחרר דופמין, שליח כימי חשוב לתנועה בתחילה מחלת פרקינסון גורמת לתנועות בלתי מבוקרות, כולל רעד בידיים, זרועות ורגליים. כשהמחלה מתקדמת, החולים מאבדים יכולתם ללכת לדבר, או לבצע משימות פשוטות.
ברוב המקרים סיבת המחלה אינה ידועה. מוטציות בגן LRRK2 הן הסיבות הגנטיות העיקריות. יוחסו להן כ 10% מהצורות התורשתיות של המחלה וכ 4% מהחולים להם אין רקע משפחתי. מחקר אחד הראה שהמוטציה הנפוצה ביותר בגן LRRK2שנקראת G2019S, עלולה להיות הסיבה ל 30-40% מכלל כל מקרי הפרקינסון אצל צאצאים שח ערבים מצפון אפריקה.
האנזים הנוצר מהגן LRRK2 הוא אנזים מסוג קינאז, חלבון תוך תאי המחבר למולקולות קבוצות זרחניות. תהליך הזירחון עוזר לווסת תפקודים בסיסיים של תאי עצב ואת בריאותם. מחקרים מוקדמים יותר הראו שמוטציות גורמות מחלה כמוG2019S מגבירות את קצב הזירחון. זיהוי המולקולות העוברות זירחון על ידי הגן LRRK2 יוכל לרמוז כיצד מתים תאי עצב במחלת פרקינסון.
במחקר הנוכחי, השתמשו החוקרים בגן LRRK2 כפיתיון כדי לדוג את החלבונים אותם הוא מזרחן במצב רגיל. מחקרים רבים שנערכו בתאי כליה הומניים הראו שהגן LRRK2 מזרחן חלבונים ריבוזומלים. אלו יחד עם מולקולות נוספות – חומצות גרעין יוצרים את הריבוסומים המשמשים כבתי החרושת של התא לייצור חלבונים.
מחקרים נוספים הראו שמוטציות גורמות מחלה בגן LRRK2 מגבירות את קצב הזירחון בשני חלבונים ריבוסומלים הנקראים S11 ו S15. בנוסף בדגימות מרקמת המוח של חולים עם מוטציות בגן LRRK2 נראו רמות גבוהות של חלבון S15מזורחן בהשוואה לקבוצת ביקורת.
בשלב הבא בדקו החוקרים האם נHתן לקשור בין זירחון למוות תאי על ידי בדיקת עצב של חולדה או ממקור של תאי גזע הומניים. בתאים שהונדסו גנטית להכיל את המוטציות של הגן LRRK2 נצפתה תמותה רבה יותר וכמות רבה יותר של חלבון מזורחן S15. בניגוד לכך החוקרים מנעו תמותת תאים כשהנדסו את אותם תאים ליצירת חלבון S15 שאינו ניתן לזירחון.
"התוצאות הללו מראות על כך שלחלבון הריבוסומלי S15 תפקיד מפתח בהתפתחות מחלת פרקינסון", אומר דר דאוסון.
איך יכול זירחון של החלבון S15 לגרום לתמותת תאי עצב? כדי לבדוק זאת ערכו דר' דאוסון וצוותו מחקרים בזבובי הפירות.
מחקרים קודמים בזבובים הראו שתאים מפרישי דופמין שהונדסו לייצר את תוצרי הגן LRRK2 בעודף יצרו נזקים בתאי העצב יחד עם הפרעות תנועה. החוקרים מצאו שמוחותיהם של הזבובים הכילו רמות גבוהות של החלבון S15 מזורחן. ולאחר שהונדסו כך שחלבון S15 לא יזורחן על ידי הגן LRRK2 נמנע הנזק לתאים וכך גם הפרעות התנועה.
מעניין שמוחות הזבובים בעלי המוטציות בגן LRRK2, הכילו רמות גבוהות ובלתי תקינות של כל החלבונים, מה שמצביע על כך שעליה ברמת החלבון המזורחן גרמה לייצור מוגבר של חלבון בריבוסומים. טיפול בזבובים ברמה נמוכה שלANISOMYCIN, תרופה שחוסמת ייצור חלבון מנע נזק עצבי והחזיר את התנועתיות למצב תקין, למרות רמות גבוהות של החלבון המזורחן S15.
"התוצאות שלנו תומכות ברעיון ששינויים באופן בו התאים מייצרים חלבון יכולים להיות סיבה משותפת להתפתחות מחלת פרקינסון וכנראה גם מחלות ניווניות אחרות של מערכת העצבים" אומר דר' דאוסון.
דר' דאוסון וצוותו חושבים שחסימת הזירחון של החלבון הריבוסומלי S15 יכולה להוביל לפיתוח תרופה כמו גם גישות נוספות בהן תצומצם יצירת החלבון בתאים או תשופר יכולתם להתמודד עם רמות חלבון גבוהות. בנוסף הם חושבים שאמצעים למדידת רמות S15 מזורחן יכולים להפוך אותו לסמן ביולוגי לפעילות הגן LRRK2 בניסויי טיפול במעכבים שלו.
מחקר זה נתמך על ידי מענקי מחקר של NINDS (NS038377, NS072187), קרן JBP, קרן מרילנד למחקר תאי גזע (2007MSCRFI-0420-00 ו 2009-MSCRFI-0125-00 ו 2013-MSCRFII-0195-00 ) וקרן לתאי גזע בניו יורק.
למידע נוסף על מחלת פרקינסון אנא בקר באתר הבא:
http://www.ninds.nih.gov/disorders/parkinsons_disease/parkinsons_disease.htm
NINDS הוא המממן העיקרי של מחקרים של המוח ומערכת העצבים. משימתו היא להשיג מידע בסיסי על המוח ומערכת העצבים ולהשתמש במידע זה להקטין סבל ממחלות מערכת העצבים.
NIH הוא גוף המחקר ברפואי הממשלתי העיקרי בארה"ב. הוא כולל 27 מכונים ומרכזים והוא נמצא במשרד הבריאות האמריקני. ה NIH הוא בעקרון סוכנות פדרלית המבצעת ותומכת במחקר בסיסי, קליני ובין לאומי רפואי וחוקרת את הסיבות והטיפולים למחלות שכיחות ונדירות. למידע נוסף
NIH הופך תגליות לבריאות.
ביבליוגרפיה
Martin et al. “Ribosomal protein s15 phosphorylation mediates LRRK2 neurodegeneration in Parkinson’s disease,” Cell, April 10, 2014. DOI: 10.1016/j.cell.2014.01.064
